2004年仍在校就讀的白百何參演了個(gè)人的處女作《與青春有關(guān)的日子》，并在劇組中遇到了陳羽凡。白百何在該部電視劇中飾演角色“喬喬”，這是白百何出道后的第一部電視劇，也成就了白百何的婚姻。
2006年出演拍攝了都市情感偶像劇《
幸福在哪里》，飾演角色甘露。同年冬，年僅22歲的白百何與陳羽凡步入婚姻殿堂。
2008年正值白百何產(chǎn)后體形恢復(fù)期，白百何在趙寶剛的邀約下出演青春勵(lì)志劇《我的青春誰(shuí)做主》，劇中白百何扮演“雷蕾”一角，再次回到熒屏并在劇中演唱歌曲《我不是隨便的花朵》。
2009年末，白百何與同門師兄朱雨辰合作的反映社會(huì)現(xiàn)實(shí)的家庭電視劇《說(shuō)謊的愛(ài)人》于2009年11月20日在吉林長(zhǎng)春殺青，2012年登入江西衛(wèi)視獨(dú)家首播，劇中白百何蛻變成為一個(gè)心靈有創(chuàng)傷、有些隱忍的女孩，出演角色董楠。（備注：該劇是白百何產(chǎn)后復(fù)出后的第一部女主角，對(duì)董楠的復(fù)雜內(nèi)心、豐富情感都拿捏得恰如其分）。
2010年出演都市家庭電視劇《家的N次方》，扮演角色趙雯。
2011年主演由趙天宇執(zhí)導(dǎo)的都市愛(ài)情電影《
萬(wàn)有引力》，飾演角色女安檢石曉琳。
2011年與文章搭檔合作主演中國(guó)內(nèi)地首部為光棍節(jié)定制的“治愈系”愛(ài)情電影《
失戀33天》，電影中白百何演繹角色黃小仙。該影片上映4天票房成功突破億元大關(guān)，首周票房更是達(dá)到1.89億，榮獲當(dāng)周票房冠軍。該電影僅投資890萬(wàn)中國(guó)內(nèi)地票房卻突破3.5億元人民幣成為票房大黑馬。白百何憑借在片中“黃小仙”清新脫俗的獨(dú)特氣質(zhì)和真實(shí)自然的表演功力獲得了觀眾的好評(píng)，憑借此片分別入圍金馬獎(jiǎng)、華表獎(jiǎng)最佳女主角，并獲得第31屆大眾電影百花獎(jiǎng)最佳女主角獎(jiǎng)。
2012年再次和滕華濤導(dǎo)演合作，并出演由SMG尚世影業(yè)和北京華美時(shí)空文化傳播有限公司投資出品的都市職場(chǎng)情感電視劇《
浮沉》（備注：改編自崔曼莉的原著小說(shuō)《浮沉》），劇中白百何飾演角色“喬莉”。同年相繼參演了《
整容日記》《
分手合約》等電影并擔(dān)綱女主角，同時(shí)也意味著白百何開(kāi)始從電視劇轉(zhuǎn)向電影領(lǐng)域。2012年主演由導(dǎo)演劉家成執(zhí)導(dǎo)的當(dāng)代都市情感劇《
離婚前規(guī)則》，白百何出演角色蔣新瑤。
2013年在小成本電影《分手合約》中出演女主角何俏俏，中國(guó)內(nèi)地票房受同檔期大片擠壓仍收獲1.9億票房。同年白百何在小成本電影《
被偷走的那五年》出演女主角何蔓，中國(guó)內(nèi)地票房超1.5億；該影片在香港收獲1800萬(wàn)票房；該影片在臺(tái)灣收獲票房8800多萬(wàn)新臺(tái)幣票房佳績(jī)，成為2013年臺(tái)灣最賣座的大陸出品電影。白百何也因?yàn)榘装俸螐摹妒?3天》到這幾部小妞電影每個(gè)角色塑造的成功、票房的成功、還有角色的治愈性和對(duì)女性的勵(lì)志影響，被封為中國(guó)“小妞電影”代言人。同時(shí)，白百何也憑借《被偷走的那五年》入圍第十六屆上海國(guó)際電影節(jié)最佳女主角。同年在馮小剛導(dǎo)演電影《
私人訂制》中擔(dān)任女主角，飾演角色“小白”，白百何憑借該片入圍第12屆華鼎獎(jiǎng)最佳女主角，同時(shí)該電影中國(guó)內(nèi)地票房超7億，成為2013年賀歲檔票房冠軍。2013年一年之中登上19個(gè)知名時(shí)尚雜志的封面，白百何成為年度雜志封面人物。
2014年白百何領(lǐng)銜主演中國(guó)首部整容題材喜劇電影《整容日記》，白百何飾演因外貌實(shí)屬抱歉導(dǎo)致愛(ài)情事業(yè)雙雙失意的名牌大學(xué)畢業(yè)生郭晶，為進(jìn)行自我救贖踏上了
整容之路。2月23日，白百何受邀前往米蘭時(shí)裝周頭排看Dolce&Gabbana秀。3月拍攝主演青春勵(lì)志劇《
長(zhǎng)大》。5月29日，白百何亮相，由法國(guó)Kering集團(tuán)的旗下珠寶品牌Qeelin于南京德基廣場(chǎng)華美呈現(xiàn)其高級(jí)珠寶中國(guó)首展。7月3日，由安樂(lè)影業(yè)出品白百何領(lǐng)銜主演的3D奇幻電影《
捉妖記》正式宣布2015年暑期檔7月16日上映，白百何在影片中擺脫了以往作品中清新的“小妞”形象，首次挑戰(zhàn)古裝打戲，出演身手不凡的捉妖師。11月，白百何領(lǐng)銜主演由關(guān)錦鵬監(jiān)制的愛(ài)情電影《新娘日記》，又名《
戀愛(ài)中的城市》。9月25日，白百何作為法國(guó)品牌CARVEN受邀嘉賓中唯一的中國(guó)女星、以品牌摯友身份出現(xiàn)在巴黎時(shí)裝周秀場(chǎng)頭排看秀，CARVEN還為白百何個(gè)人特設(shè)歡迎晚宴，而這也是CARVEN首次專程為中國(guó)女星設(shè)宴。9月30日，白百何亮相巴黎時(shí)裝周RogerVivier2015春夏系列新品預(yù)覽。12月，由韓延執(zhí)導(dǎo)白百何領(lǐng)銜主演的勵(lì)志電影《
滾蛋吧！腫瘤君》開(kāi)機(jī)拍攝，電影改編自同名網(wǎng)絡(luò)暢銷漫畫(huà)，主要講述了白百何飾演的29歲的樂(lè)天派漫畫(huà)家熊頓因患癌癥身處人生最艱難的時(shí)刻但同樣對(duì)著命運(yùn)微笑的故事，該片定于2015年8月13日全國(guó)上映。
2015年，白百何、陸毅領(lǐng)銜主演的青春勵(lì)志情感劇《長(zhǎng)大》于1月29日登陸東方衛(wèi)視、天津衛(wèi)視黃金檔首播，其飾演“菜鳥(niǎo)實(shí)習(xí)醫(yī)生”葉春萌。2013年底順利殺青并進(jìn)入后期制作階段的《捉妖記》原定于2015年春節(jié)上映，由于受原男主角柯某事件的影響需換角重拍，白百何不僅自動(dòng)為老板挪檔期，還零片酬出演。4月初，白百何拍攝主演由周迅監(jiān)制、秦小珍執(zhí)導(dǎo)的都市愛(ài)情電影《
陪安東尼度過(guò)漫長(zhǎng)歲月》，4月底與陳坤合作拍攝主演楊慶執(zhí)導(dǎo)的重慶方言喜劇電影《火鍋》。4月23日，白百何亮相第五屆北京國(guó)際電影節(jié)閉幕式。同年7-8月，白百何主演的三部題材迥異的電影《捉妖記》、《滾蛋吧！腫瘤君》、《戀愛(ài)中的城市》相繼上映，從而使白百何成為華語(yǔ)電影史上首位推出個(gè)人主演電影觀影套票的女演員。
2015年7月16日，白百何作為第一番位領(lǐng)銜主演的《捉妖記》上映，上映第一天中國(guó)內(nèi)地票房1.73億元破華語(yǔ)片首日和單日最高票房記錄，上映第三天的《捉妖記》以1.83億票房再創(chuàng)造新的華語(yǔ)片單日最高票房紀(jì)錄，上映四天中國(guó)內(nèi)地首周票房達(dá)到6.69億創(chuàng)造新的華語(yǔ)片首周票房紀(jì)錄。7月22日，白百何為白百何主演的電影《滾蛋吧！腫瘤君》獻(xiàn)唱的主題曲《中二少女養(yǎng)花記》MV首播。7月23日，白百何出席《陪安東尼度過(guò)漫長(zhǎng)歲月》改檔10月16日上映記者發(fā)布會(huì)。7月24日，白百何出席《捉妖記》上映八天內(nèi)地票房突破十億元慶功會(huì)，并宣布繼續(xù)出演《捉妖記》續(xù)集。7月26日零點(diǎn)，《捉妖記》上映十天以12.76億的累積票房打破了2年前《泰濉匪創(chuàng)造的12.67億的紀(jì)錄，再次刷新華語(yǔ)影史紀(jì)錄，成為新晉華語(yǔ)電影票房冠軍。8月4日，白百何和井柏然合唱的《捉妖記》插曲《明天你會(huì)在哪里》MV首播。8月9日零點(diǎn)，白百何主演的《捉妖記》中國(guó)內(nèi)地票房達(dá)到20.04億，正式超越《變形金剛4》的19.78億成為內(nèi)地票房亞軍，僅次于冠軍《
速度與激情7》（24.26億），這也是國(guó)產(chǎn)電影首次票房突破20億大關(guān)。9月4日，白百何主演的《滾蛋吧！腫瘤君》內(nèi)地票房超5億，該影片代表中國(guó)內(nèi)地角逐第88屆奧斯卡最佳外語(yǔ)片。9月11日，《捉妖記》內(nèi)地票房為24.2859億元，破200余項(xiàng)紀(jì)錄，成功打破《速度與激情7》票房紀(jì)錄，登頂內(nèi)地影史票房冠軍，《捉妖記》觀影人次為65425600人，也打破了6245萬(wàn)人次的紀(jì)錄，成為內(nèi)地觀影人次第一，這也是中國(guó)內(nèi)地電影市場(chǎng)開(kāi)放21年來(lái)首部獲得影史冠軍的國(guó)產(chǎn)電影。9月16日，《捉妖記》正式收官，中國(guó)內(nèi)地總票房累計(jì)近24.4億。9月25日，白百何攜作品赴美參加由美國(guó)電影協(xié)會(huì)和國(guó)家新聞出版廣電總局聯(lián)合主辦的“2015中國(guó)電影周”，白百何主演的《捉妖記》和《滾蛋吧！腫瘤君》入選五部中國(guó)電影年度力作，后者作為開(kāi)幕影片放映。同年年底，由馮小剛執(zhí)導(dǎo)，改編自劉震云小說(shuō)《
我不是潘金蓮》的電影《我叫李雪蓮》開(kāi)機(jī)拍攝，白百何飾演女主人公“李雪蓮”。10月6日，白百何受Chanel的官方邀請(qǐng)前往2016春夏巴黎時(shí)裝周前排觀看Chanel大秀。
