1999年，大學(xué)三年級的陳坤陪同女同學(xué)白云和孔維去試戲，意外被導(dǎo)演吳子牛相中，出演建國50周年的獻禮影片《國歌》，該片取得了年度票房第四名的票房成績，是陳坤的首部影視作品。
2000年，大學(xué)四年級的陳坤主演了趙寶剛執(zhí)導(dǎo)的電視劇《像霧像雨又像風(fēng)》。
2002年，主演法國導(dǎo)演戴思杰執(zhí)導(dǎo)的電影《巴爾扎克和小裁縫》，該片提名第61屆金球獎最佳外語片，入圍第55屆戛納電影節(jié)“一種注視”單元，與周迅和導(dǎo)演戴思杰應(yīng)邀出席戛納電影節(jié)開幕式。
2003年，主演改編自張恨水同名小說的電視劇《
金粉世家》，奪得中央電視臺年度收視冠軍，陳坤出演令人又愛又恨卻欲罷不能的男主角金燕西，這一角色也是陳坤初期的代表角色。
2004年，發(fā)行第一張個人專輯《
滲透》。
2005年，主演臺灣導(dǎo)演嚴(yán)浩的作品《鴛鴦蝴蝶》，飾演男主角阿秦，憑借該片獲得第42屆臺灣金馬獎最佳男主角提名。
2006年，主演陳逸飛導(dǎo)演的電影《
理發(fā)師》，飾演男主角陸平，以寡言而細(xì)膩的表演，刻畫出一個在大時代波瀾中顛沛流離的小人物的悲歡命運，獲得上海影評人獎最佳男主角獎。同年，發(fā)行第二張個人專輯《再一次實現(xiàn)》，獲得MTV、華語榜中榜、音樂之聲中國TOP排行榜等多項音樂獎項的內(nèi)地年度最受歡迎男歌手獎；演唱世界杯官方主題曲《生命的驕傲》。
2007年，主演尹力導(dǎo)演的電影《
云水謠》，飾演男主角陳秋水，該片以年度票房第8名創(chuàng)造了國產(chǎn)愛情題材電影的票房成績，獲16屆中國金雞獎包括“最佳男主角”在內(nèi)的8項提名，榮獲中國電影華表獎優(yōu)秀男演員獎；作為《云水謠》的主演，出席在日本東京舉行的第20屆東京國際電影節(jié)中國電影周的開幕式。
2008年，主演陳嘉上導(dǎo)演的電影《
畫皮》，飾男主角王生，憑借該片獲得第30屆大眾電影百花獎最佳男主角獎；8月4日，開普電影節(jié)在法國的亞然市開幕，陳坤攜開幕影片《云水謠》登法國亞然古劇院，并接受亞然市副市長贈送的禮物。簽約臺灣銀魚音樂。
2009年12月23日推出第三張個人專輯《謎ME》，首波主打歌成為各大排行榜冠軍；演唱北京奧運會群星歌曲《北京歡迎你》。
2009年，參演建國60周年獻禮片《
建國大業(yè)》，飾演蔣經(jīng)國；10月16-18日，陳坤攜電影《建國大業(yè)》《
花木蘭》參加第22屆東京電影節(jié)。
2010年，參演姜文執(zhí)導(dǎo)的黑色喜劇電影《
讓子彈飛》，陳坤首次嘗試反面角色“胡萬”。2月4日，陳坤在北京朝陽體育館舉辦首場個人演唱會。
2011年，陳坤與香港導(dǎo)演徐克合作，出演武俠電影《
龍門飛甲》，他一人分飾兩個角色：俊美邪魅、狠戾冷酷的西廠督主“雨化田”和活潑不羈詼諧逗趣的“風(fēng)里刀”，獲得亞洲電影大獎和大眾電影百花獎最佳男主角提名；參演《
建黨偉業(yè)》飾演周恩來。
2013年3月，陳坤在北京五棵松M空間舉行《TheWay路陳坤和他的朋友音樂分享會》演唱會，獨唱了14首歌曲；客串電影《狄仁杰》，飾演“瘋太醫(yī)”王溥。
2014年，零片酬出演電影《
過界男女》，首次在電影里挑戰(zhàn)了一個中年父親的角色，煙不離手，為角色不惜增肥15斤，憑《過界男女》獲得摩洛哥薩累國際婦女電影節(jié)“最佳男演員獎”。
2014年2月16日，由陳坤領(lǐng)銜主演的立體魔幻電影《
鐘馗伏魔：雪妖魔靈》在浙江象山開機。影片取材自中國傳統(tǒng)鎮(zhèn)宅賜福的萬應(yīng)之神鐘馗，講述在仙、人、魔三界中正邪曲直、愛恨情仇的故事。
2014年8月7日，陳坤領(lǐng)銜主演的《鬼吹燈》宣布在內(nèi)蒙古開機，導(dǎo)演烏爾善表示八九月份的內(nèi)蒙古擁有中國最美的景色，而當(dāng)?shù)厣衩氐哪乖嵛幕彩沁x擇內(nèi)蒙古的又一原因。據(jù)監(jiān)制陳國富介紹，鬼吹燈之《尋龍訣》是一部華語“現(xiàn)實奇幻”大片。
2015年2月19日，主演的立體魔幻電影《鐘馗伏魔：雪妖魔靈》全球上映。
