1998年，段奕宏進入實驗話劇院（國家話劇院），同年主演首部電視劇《
母親》。1999年，出演《
刑警本色》里的殺手羅陽，為了把殺手這個角色演好，他把一個掏槍動作練了上千遍。2000年，與凱麗合作出演話劇《紀念碑》；同年與王志文、江珊合作出演根據(jù)小說《比如女人》而改編的電視劇《讓愛做主》。
2002年，主演首部電影《二弟》，該片不僅入圍56屆戛納電影節(jié)一種注目
單元，同年參加印度、多倫多等電影節(jié)，而段奕宏亦憑借該片獲得新德里國際電影節(jié)最佳男主角獎；8月，拍攝電視劇《
記憶的證明》。
2003年，段奕宏在孟京輝重排的話劇《戀愛的犀?！分酗椦蓠R路，他為了這臺話劇還學(xué)彈吉它；這臺話劇先是在上海話劇藝術(shù)中心演出5場，之后在北京人藝小劇場連演33場，隨后又開始巡演；同年，段奕宏在中泰合拍片《細偉》中飾演專吃小孩心臟的殺手黃利輝，該片參展了上海國際電影節(jié)。
2004年，段奕宏及王檸主演的大劇場版《戀愛的犀?！吩诒本┦锥紕鲅莩?0場，在距離演出前21天，演出票全部售空，之后《戀愛的犀?！吩诒睅煷蟊眹鴦黾友?場；同年《記憶的證明》在央視熱播，并且獲得了飛天獎最佳長篇電視劇、金鷹獎最佳長篇電視劇等多個獎項。
2006年，拍攝由康洪雷執(zhí)導(dǎo)的電視劇《
士兵突擊》，飾演袁朗。2007年5月起，《士兵突擊》在網(wǎng)絡(luò)上走紅；同年該劇在各大電視臺播出后受到廣泛關(guān)注；在第27屆中國電視劇飛天獎上，《士兵突擊》獲得長篇電視劇一等獎項；而段奕宏也憑借該劇入圍飛天獎優(yōu)秀男演員獎；同名他還主演了郭志執(zhí)導(dǎo)的電影《守望平安》。
2007年，與俞飛鴻合作拍攝電影《
愛有來生》，段奕宏在片中塑造了土匪以及僧人鬼魂兩個形象。該片被部分圈內(nèi)人士譽為古裝版“人鬼情未了”，入圍了2010年第17屆北京大學(xué)生電影節(jié)，并獲最佳處女作獎。
2008年《士兵突擊》原班人馬在云南騰沖拍攝電視劇《
我的團長我的團》，段奕宏扮演的團長龍文章為劇中的核心人物。編劇蘭曉龍說，因為看了段奕宏出演的袁朗，他才放心地寫了《我的團長我的團》里的龍文章。2009年該劇在四衛(wèi)視開播時創(chuàng)造了“零點首播”的新概念；同年9月，《我的團長我的團》入圍第15屆上海電視節(jié)白玉蘭獎，獲得四項提名，其中段奕宏獲最佳男演員的提名。在“上海電視節(jié)電視劇觀眾票選活動”中，段奕宏憑借龍文章一角獲得最具人氣男演員獎。
2010年，與趙崢、王媛可、左小青共同主演的電視劇《上海，上?！吩贑CTV開播，劇中段奕宏飾演亦正亦邪的海派儒商劉恭正。
2011年，段奕宏與高虎、蔣勤勤、孫海英等聯(lián)袂出演勵志商戰(zhàn)電視劇
《
大時代》，飾演傳奇商人陳頂天；同年主演王全安執(zhí)導(dǎo)的電影《
白鹿原》，飾演由農(nóng)民變?yōu)橥练?、后又投身革命的傳奇人物黑娃?br>
2012年2月10日，與李冰冰主演的都市愛情電影《
我愿意IDo》在全國上映；3月出演馮小剛執(zhí)導(dǎo)的電影《
一九四二》，飾演陳布雷一角；同年參演高希希導(dǎo)演的歷史劇《
楚漢傳奇》，飾演漢初三杰之一的韓信。
2013年5月，主演曹保平執(zhí)導(dǎo)的電影《
烈日灼心》，飾演一名刑警；12月與戚薇聯(lián)袂主演謀略題材的電視劇《謀圣鬼谷子》；同年與曾江、陳沖、廖凡聯(lián)袂主演的電視劇《
海上孟府》在遼寧電視臺播出。
2015年2月18日，在2015年中央電視臺春節(jié)聯(lián)歡晚會上，與張豐毅、朱亞文合唱歌曲《中華好兒孫》；同年，主演由曹保平執(zhí)導(dǎo)的電影《烈日灼心》，憑借該片獲第18屆上海電影節(jié)最佳男演員獎。
